Архів якісних рефератів

Знайти реферат за назвою:         Розширений пошук

Меню сайту

Головна сторінка » Медицина та здоров'я

Причини, патогенез та морфологічні прояви апоптозу (лекція)

Апоптоз

Смерть клітини в організмі може відбувається двома шляхами: некрозу та апоптозу.

Апоптоз – це такий тип загибелі клітин, при якому сама клітина активно бере участь у процесі своєї загибелі, тобто відбувається самознищення клітини. Апоптоз, на відміну від некрозу, є процесом активним, після впливу етіологічних чинників запускається генетично запрограмований каскад реакцій, що супроводжується активацією певних генів, синтезом білків, ферментів, які приводять до ефективного та швидкого видалення клітини з тканини.

Причини апоптозу.

1. Під час ембріогенезу апоптоз відіграє важливу роль у руйнуванні різних тканинних зачатків і формуванні органів.

2. Апоптозу піддаються старіючі клітини, що закінчили цикл свого розвитку, наприклад, лімфоцити, які вичерпали запас цитокінів.

3. У тканинах, які ростуть, певна частина дочірніх клітин піддається апоптозу. Відсоток клітин, що гинуть, може регулюватися системними та місцевими гормонами.

4. Причиною апоптозу може бути слабкий вплив пошкоджуючих чинників, які при більшій інтенсивності можуть привести до некрозу (гіпоксія, іонізуюче випромінювання, токсини та ін.)

Патогенез апоптозу:

Клітина піддається апоптозу, якщо в ядрі відбувається пошкодження ДНК, що не може бути виправлено системою репарації. За даним процесом стежить білок, який кодується геном р53. При неможливості усунення дефекту ДНК під дією р53-протеїну активується програма апоптозу.

На багатьох клітинах є рецептори, вплив на які викликає активацію апоптозу. Найбільш вивченими є Fas-рецептор, виявлений на лімфоцитах, і рецептор до чиннику некрозу пухлин-альфа (TNF-α), виявлений на багатьох клітинах. Дані рецептори відіграють важливу роль у видаленні аутореактивних лімфоцитів і регуляції сталості розміру клітинної популяції за типом зворотного зв'язку.

Активувати апоптоз можуть різні метаболіти і гормони: протизапальні цитокіни, стероїдні гормони, оксид азоту (NO) та вільні радикали.

Апоптоз клітин активується при нестачі кисню в тканинах. Причиною його активації може бути дія вільних радикалів, порушення енергетично залежних процесів репарації ДНК та ін.

Апоптозу піддаються клітини, що втратили зв'язок з міжклітинним матриксом, базальною мембраною або сусідніми клітинами. Втрата даного механізму апоптозу в пухлинних клітинах приводить до появи здатності метастазувати.

Деякі вірусні білки можуть активувати апоптоз клітин після самозборки вірусу в зараженій клітині. Поглинання апоптотичних тілець сусідніми клітинами веде до їх зараження вірусом. Вірус СНІДу також може активувати апоптоз незаражених клітин, що мають на своїй поверхні CD4-рецептор.

Також існують чинники, які перешкоджають апоптозу. Сповільнювати апоптоз можуть багато метаболітів і гормони, наприклад, статеві гормони, протизапальні цитокіни. Апоптоз може різко сповільнюватися при дефектах у механізмі загибелі клітини, наприклад, при мутації в гені р53 або активації генів, що гальмують апоптоз (bcl-2). Багато вірусів мають здатність інгібувати апоптоз після вбудовування власної ДНК у геном клітини на період синтезу власних структурних білків.

Морфологічні прояви апоптозу

Апоптоз має свої відмітні морфологічні ознаки як на світлооптичному, так і на ультраструктурному рівні (рис. 6.1). Найбільш чітко морфологічні ознаки виявляються при електронній мікроскопії. Для клітини, що піддається апоптозу, характерно:

Стискання клітини. Клітина зменшується в розмірах; цитоплазма ущільнюється; органели, що виглядають відносно нормальними, розташовуються більш компактно. Передбачається, що порушення форми й об'єму клітини відбувається в результаті активації в апоптотичних клітинах трансглютамінази та цистеїнових протеаз (каспаз). Перша група ферментів викликає утворення перехресних зв'язків у цитоплазматичних білках, що приводить до формування своєрідної оболонки під клітинною мембраною, подібно до зроговілих клітин епітелію, а друга група ферментів руйнує білки в цитозолі.

Конденсація хроматину. Це найбільш характерний прояв апоптозу. ДНК розщеплюється ендонуклеазами в місцях, які зв'язують окремі нуклеосоми, що приводить до утворення великої кількості фрагментів, у яких число пар основ ділиться на 180-200, які потім конденсуються під ядерною мембраною. Ядро може розриватися на два чи кілька фрагментів.

Формування апоптотичних тілець. В апоптотичній клітині формуються глибокі впинання клітинної мембрани, що приводить до відшнуровки фрагментів клітини, тобто формування оточених мембраною апоптотичних тілець, які складаються з цитоплазми і щільно розташованих органел з/без фрагментів ядра.

Фагоцитоз апоптотичних клітин або тілець здійснюється оточуючими здоровими клітинами, як макрофагами, так і паренхіматозними. Апоптотичні тільця швидко руйнуються в лізосомах, а оточуючі клітини або мігрують, або діляться, щоб заповнити простір, який звільнився після загибелі клітини.

При фарбуванні гематоксиліном та еозином апоптоз визначається в одиничних клітинах або невеликих групах клітин. Апоптотичні клітини мають округлу або овальну форму, інтенсивно еозинофільну цитоплазму з щільними фрагментами ядерного хроматину. Оскільки стискання клітини і формування апоптотичних тілець відбувається швидко і також швидко вони фагоцитуються, розпадаються або викидаються в просвіт органа, то на гістологічних препаратах апоптоз виявляється у випадках його значної виразності. До того ж апоптоз – на відміну від некрозу – ніколи не супроводжується запальною реакцією, що також затрудняє його гістологічне виявлення.

Для виявлення клітин, що знаходяться на ранніх етапах апоптозу, використовують спеціальні імуногістохімічні дослідження, наприклад, визначення активованих каспаз або TUNEL-метод, що візуалізує розірвану ендонуклеазами ДНК.

Значення апоптозу

1. Апоптоз має величезне значення в ембріогенезі (включаючи імплантацію та органогенез). Порушення загибелі клітин у міжпальцевих проміжках може привести в синдактилії, а відсутність апоптозу зайвого епітелію при злитті піднебінних відростків або тканин, які оточують нервову трубку, приводить до порушення злиття тканин із двох сторін, що проявляється розщепленням твердого піднебіння і дефектом у тканинах, які обмежують спинномозковий канал, (spina bifida), відповідно.

2. Апоптоз відіграє важливу роль у підтримці сталості клітинного складу, особливо в гормон-чутливих тканинах. Сповільнення апоптозу приводить до гіперплазії тканин, прискорення – до атрофії. Він бере участь у відторгненні ендометрію під час менструального циклу, атрезії фолікулів у яєчниках у менопаузі і регресії тканини молочної залози після припинення лактації.

3. В даний момент досліджується величезна кількість лікарських препаратів, спрямованих на регуляцію апоптозу у певних тканинах. Так, прискорення апоптозу імунокомпетентних клітин можна використовувати для лікування аутоімунних захворювань і запобігання відторгнення трансплантата, сповільнення апоптозу може використовуватися для запобігання апоптозу в тканинах, що зазнають ішемії, підвищений зовнішній тиск тимчасово бездіяльних тканинах. Сповільнення апоптозу при вірусних інфекціях запобігає поширенню інфекції на сусідні клітини.

4. У всіх пухлинах спостерігається порушення апоптозу в пухлинних клітинах. Ця поломка може відбуватися на різних етапах апоптозу, наприклад, може відбуватися мутація гена р53, що приведе до того, що мутантний протеїн-р53 буде накопичуватися в клітині в зайвій кількості, але не буде викликати апоптоз, незважаючи на дефекти в геномі клітини, що приведе до проліферації клітин з порушеним геномом, причому з кожним наступним розподілом порушення в ДНК будуть накопичуватися. Іноді в пухлинних клітинах може накопичуватися і нормальний, або «дикий», протеїн р53, якщо поломка в механізмі апоптозу відбувається на інших рівнях. При хронічних лімфоїдних лейкеміях спостерігається накопичення продуктів гена bcl-2, що приводить до патологічного подовження терміну життя пухлинних клітин і резистентності клітин до різних проапоптотичних чинників. Іноді порушується передача сигналів від рецепторів загибелі клітин, наприклад, з рецептора до TNF-α. TNF-α бере участь у регуляції клітинної популяції за типом зворотного зв'язку. Всі клітини в популяції виділяють TNF-α у невеликих кількостях; чим більше клітин у тканині, тим вище концентрація TNF-α, а значить і рівень апоптозу. Таким чином досягається баланс між проліферацією і загибеллю клітин. Пухлинні клітини втрачають здатність піддаватися апоптозу під дією цього цитокіну, при цьому він накопичується у великій кількості в пухлинній тканині. У результаті цього TNF-α починає у великій кількості попадати в кровообіг і викликати апоптоз паренхіматозних клітин у багатьох органах, приводячи до кахексії.





Реферат на тему: Причини, патогенез та морфологічні прояви апоптозу (лекція)


Схожі реферати



5ka.at.ua © 2010 - 2016. Всі права застережені. При використанні матеріалів активне посилання на сайт обов'язкове.    
.