Архів якісних рефератів

Знайти реферат за назвою:         Розширений пошук

Меню сайту

Головна сторінка » Медицина та здоров'я

Іммунітет. Характеристики імунної відповіді, антигени, лімфоцити, макрофаги, імуноглобуїни (лекція)

Іммунітет

Актуальність теми

Імунітет — це комплекс реакцій, спрямованих на захист організму від інфекційних агентів і речовин, які відрізняються від нього біологічними (антигенними) властивостями.

Імунна відповідь складається з клітинних взаємодій, які активуються попаданням в організм чужорідного антигенного матеріалу. Після обробки макрофагами, антигеном займаються лімфоцити, які є головними клітинами виконавчої ланки імунної системи (рис. 10.1). Активація лімфоцита антигеном призводить до проліферації і трансформації лімфоцитів. Існує два головних типи імунної відповіді:

1) клітинний імунітет — це функція T-лімфоцитів; при клітинному імунітеті відбувається утворення ефекторних клітин — T-кілерів, здатних знищувати клітини, які мають антигенну структуру, шляхом прямої цитотоксичності та шляхом синтезу певних речовин, які названі лімфокінами, вони беруть участь у процесах взаємодії клітин (макрофагів, T-клітин, B-клітин) при імунній відповіді. Крім того, два підтипи T-клітин беруть участь у регулюванні імунної відпо­віді: T-хелпери підсилюють імунну відпо­відь; T-супресори виявляють протилежний вплив.

2) гуморальний імунітет — це функція B-клітин і характеризується перетворенням B-клітин в плазматичні клітини, які секретують імуноглобуліни (антитіла), що мають специфічну активність проти антигену, який надійшов до організму.

Мотиваційна характеристика теми. Знання причин, механізму розвитку пошкоджень імунного захисту організму необхідні лікарю для своєчасного діагностування і призначення етіопатогенетичної терапії, розробки і приймання ефективних мір профілактики і запобігання імунної агресії, забезпечення якісного імунологічного нагляду і біологічної стабільності.

Головна мета навчання — вміти визначати за макро- і мікроскопічною картиною ознаки пошкодження органів імунного захисту, пояснити причини та механізм їхнього розвитку, оцінити ймовірний вихід і значення ускладнень для організму.

Для чого необхідно вміти:

– визначити загальні (неспецифічні) морфологічні прояви імунодефіциту, пояснити причини, механізм розвитку, вихід та оцінити їх значення;

– визначити місцеві макро- і мікроскопічні прояви імунодефіциту, пояснити механізм розвитку, вихід та оцінити їх значення.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ

Імунна відповідь характеризується:

1) специфічністю (реактивність спрямована тільки на певний агент, який називається антигеном);

2) потенціюванням (спроможністю виробляти посилену відповідь при постійному надходженні до організму одного і того ж антигену);

3) імунологічною пам'яттю (спроможністю розпізнавати і виробляти посилену відповідь проти того ж самого антигену при повторному його попаданні в організм, навіть якщо перше і наступні попадання відбуваються через великі проміжки часу).

Ці особливості відрізняють імунну відпо­відь від інших неспецифічних відповідей хазяїна (гострого запалення та неімунного фагоцитозу).

Толерантність до власних антигенів. Концепція «свого» і «чужого» є центральною в імунологічній реактивності (рис. 10.2). Велика кількість молекул в організмі є антигенами, тобто вони викликають імунну відповідь при введенні в інший організм, але не розпізнаються як антигени господарем. Неспроможність відповідати на власні антигени названа природною толерантністю. Цей феномен запобігає руйнуванню власних тканин імунною системою хазяїна. Толерантність до власних антигенів розвивається в ембріональному періоді, і це - прояв специфічності та пам'яті імунної відповіді.

Механізми природної толерантності повністю не розкриті, є дві основні теорії, які пояснюють даний феномен:

А. Клональне стирання: згідно цій теорії толерантність виникає шляхом елімінації в зародку тих клонів лімфоцитів, які здатні розпізнавати власні антигени, тому в постнатальному періоді в організмі немає клітин, здатних відповідати на власні антигени.

Б. Утворення клітин-супресорів: ця тео­рія припускає, що природна толерантність виникає у результаті утворення певних клі­тин-супресорів (лімфоцитів), які інгібують імунну відповідь на власні антигени.

Специфічність

Специфічність імунної відповіді залежить від спроможності імунної системи виробити майже необмежену кількість антитіл і в такій же мірі різний асортимент T-лімфоцитів, які несуть специфічні рецептори до антигенів на своїй поверхні. Антиген викликає відповідь специфічних В- чи T-лімфоцитів, які є запрограмованими на реакцію проти даного антигену (тобто, лімфоцит несе рецептори, специфічні для даного антигену). Функцію рецептора виконує імуноглобулін на B-клітині та імуноглобуліноподібна молекула на T-клітинах. При зустрічі з антигеном певний лімфоцит (B- або T-) вибірково розмножується, формуючи клон сенсибілізованих клітин виконавчої ланки, які забезпечують високо специфічну відповідь проти цього антигену: з B-клітин утворюються плазматичні клітини, які в свою чергу виробляють імуноглобуліни; з T-клітин — цитотоксичні T-лімфоцити (рис. 10.1). Ця специфічна відповідь в основному має захисний ефект (імунітет); однак інколи виникають несприятливі реакції, які викликають пошкодження тканин (гіперчутливість).

АНТИГЕНИ

Антигени — молекули, які викликають імунну відповідь при попаданні в організм хазяїна, який їх розпізнає як «чужі».

Антигенами є відносно великі молекули (в основному білки і полісахариди) з молекулярною вагою понад 5000. Менші молекули, які названі гаптенами, включають деякі ліпіди, вуглеводи, олігопептиди, нуклеїнові кислоти та різні ліки, недостатньо великі, щоб бути антигенами, але можуть набувати антигенних властивостей при об'єднанні з крупномолекулярними «носіями».

Антигенні детермінанти (епітопи)

Певна частина антигену або гаптену, яка реагує з імунною системою, називається антигенною детермінантою або епітопом. В основному це маленька частина молекули і часто складається тільки з декількох (від чотирьох до восьми) амінокислот або вуглеводних залишків. Одна антигенна молекула може нести декілька різних епітопів, кожний з характерною, фіксованою конфігурацією, яка визначається первинною, вторинною або третинною структурою молекули. Ці різні антигенні детермінанти розпізнаються роздільно імунною системою, і антитіла, які синтезуються, взаємодіють тільки з єдиним епітопом (тобто вони специфічні).

Типи антигенів

A. Зовнішні антигени: антигени можуть бути зовнішніми, тобто попадати в організм ззовні; вони включають мікроорганізми, трансплантовані клітини і чужорідні частинки, які можуть попадати в організм аліментарним, інгаляційним або парентеральним шляхом.

Б. Внутрішні антигени: внутрішні антигени виникають з пошкоджених молекул організму (наприклад, при сполученні їх з гаптеном, при частковій денатурації власних молекул або при трансформації клітин у процесі виникнення пухлини), які розпізнаються як «чужі».

В. Приховані антигени: певні антигени (наприклад, нервова тканина, білки кришталика і сперматозоїди) анатомічно відділені від імунної системи гісто-гематичними бар'єрами ще на ранніх етапах ембріогенезу, отже, толерантність до цих молекул не виникає і їх попадання у кровоток в постнатальному періоді може призводити до імунної відповіді. Імунологічна реактивність проти змінених або прихованих власних антигенів виникає при деяких аутоімунних захворюваннях.

Розпізнання антигенів

Щоб розвинулася імунна відповідь, зовнішні антигени спочатку повинні розпізнатися імунною системою. Механізми розпізнавання недостатньо вивчені, вони залежать від характеру (типу) антигену, шляху проникнення його в організм. Оптимальна імунна відповідь на найбільшу кількість антигенів виникає тільки після взаємодії антигену з макрофагами, T - і B-лімфоцитами (рис. 10.1). Макрофаг при цьому відіграє роль клітини, «яка обробляє» антиген. Дендритичні ретикулярні клітини в лімфоїдних фолікулах та інтердигітуючі ретикулярні клітини в паракортикальній зоні лімфатичних вузлів, як припускається, також є спеціалізованими макрофагами, пристосованими для «обробки» антигенів для B- і T-клітин відповідно (див. нижче).

«Обробка» полягає в тому, що поглинутий макрофагом антиген, знову виводиться на його поверхню в комплексі з молекулою MHC (Major Histocompatibility Complex — головного комплексу гістосумісності).

Рецептори для антигенів на T-клітинах розпізнають комбінацію «антиген-молекула МНС» на макрофагові, що призводить до активації Т-клітини і вивільнення різних лімфокінів (табл. 10.3). T-хелпери розпізнають антиген в комплексі з молекулою MHC II класу, а T-супресори — з молекулою MHC I класу. Типова форма активації В-клітини (T-клітинозалежна) включає в себе взаємодію її і з макрофагами, і з T-клітинами. B-клітини розпізнають деякі полівалентні антигени безпосередньо (T-клітинонезалежні антигени).

КЛІТИННА ОСНОВА ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ

Лімфоїдна система

Імунна відповідь здійснюється лімфоїдною системою організму, яка поділяється на центральні та периферичні органи імуногенезу.

Центральні органи імуногенезу. До центральних органів імуногенезу відносяться тимус і кістковий мозок, в яких у внутрішньоутробному періоді виникають першочергові, напівстовбурові лімфоїдні клітини (в цей період виникають різноманітність і толерантність). Вважається, що в людини остаточний розвиток різноманітності і толерантності завершується в межах декількох місяців після народження).

Периферичні органи імуногенезу. До периферичних органів імуногенезу відносяться лімфатичні вузли, селезінка, кільце Пирогова-Вальдейєра (мигдалики) і лімфатичні фолікули в стінках кишки, в яких накопичуються зрілі лімфоцити, які відповідають на антигенну стимуляцію.

Периферична кров також містить лімфоцити. Циркулюючі лімфоцити складають пул клітин, які безперервно обмінюються з клітинами периферичної лімфоїдної тканини.

ЛІМФОЦИТИ

Лімфоцити утворюються в ембріональному періоді з лімфоїдного паростка в кістковому мозку. За походженням та імунними функціями лімфоцити поділяються на два основних різновиди — Т- і В- лімфоцити: 1) T-лімфоцити (тимус-залежні) утворюються в тимусі і 2) B-лімфоцити утворюються поза тимусом. B-лімфоцити розвиваються у птахів в сумці Фабриціуса (лат. bursa — сумка, звідси термін «B-клітини»); функціональний еквівалент у людини — ембріональна печінка або кістковий мозок.

Неактивні малі лімфоцити — клітини діа­мет­ром приблизно 8-10 мкм, з малим об'ємом цитоплазми і сферичним ядром, яке займає майже всю клітину. Ядро містить конденсований хроматин, який виглядає досить базофільним при звичайному забарвленні препаратів. Всі неактивні популяції лімфоцитів подібні одні до одних морфологічно і їх можна диференціювати тільки імунологічними та імуноморфологічними засобами (табл. 10.1).

T-лімфоцити (T-клітини)

А. Розподіл T-клітин в організмі: T-лімфоцити утворюються в ембріональному тимусі. В постембріональному періоді після дозрівання T-лімфоцити розселяються в T-зонах периферійної лімфоїдної тканини. До цих зон відносяться:

— паракортикальна зона лімфатичних вузлів і простір між лімфоїдними фолікулами (70% лімфоцитів в лімфатичних вузлах — T-лімфоцити);

— периартеріальні зони лімфоїдних фолікулів в білій пульпі селезінки (40% селезінкових лімфоцитів — T-клітини). T-лімфоцити безупинно і активно циркулюють між периферичною кров'ю і периферичною лімфоїдною тканиною. Від 80 до 90 відсотків периферичних лімфоцитів крові — T-клітини.

Б. Трансформація T-клітин: Після стимуляції (активації) певним антигеном T-лім­фо­цити перетворюються у великі, які активно діляться, і називаються трансформованими T-лімфоцитами, або T-імунобластами, з яких після цього виникає виконавча ланка T-клітин. T-імунобласти діаметром 15-20 мкм, з великим об'ємом цитоплазми і неправильним ядром зі світлим хроматином та ядерцем; ядро розташовується у центрі клітини. T-імунобласти можна відрізнити від B-імунобластів тільки за допомогою імуноморфологічних методів. Ефекторні T-лімфоцити морфологічно подібні до неактивних малих лімфоцитів і часто називаються сенсибілізованими, цитотоксичними клітинами або T-кілерами (рис. 10 і таблиця 2).

Цей процес перетворення Т-клітин складає стадію розвитку (підсилення) імунної відповіді (рис. 10.1), протягом якої декілька T-клітин, які несуть рецептори, розпізнають даний специфічний антиген, формують численний клон T-клітин виконавчої ланки, активних проти того ж самого антигену, тому що вони мають відповідний рецептор. Повний процес активації Т-клітини починається тоді, коли макрофаги перехоплюють антиген і з допомогою певного механізму, який ще не достатньо вивчений, «обробляють» антиген і повторно виводять його на поверхню клітини в сполученні з MHC-молекулами перед взаємодією з T-клітиною. Розпізнавання відбувається тільки тоді, коли T-клітина несе специфічний рецептор, здатний розпізнавати комплекс «антиген — МНС-молекула».

В. Функції ефекторних T-клітин: ефекторні Т-клітини відіграють важливу роль у трьох функціях імунної системи:

— клітинному імунітеті;

— регулюванні активності В-клітин;

— гіперчутливості вповільненого (IV) типу.

1. Клітинний імунітет: включає два головних аспекти:

— цитотоксичні клітини, які несуть поверхневі антигени, викликають пряме ураження клітин (цитотоксичні або клітини-кілери). Пряма цитотоксичність спостерігається при імунній відповіді на антигени на поверхні неопластичних клітин, пересаджених тканин та інфікованих вірусом клітин. Цитотоксичні T-клітини, можливо, викликають лізис шляхом утворення пор в цитоплазматичних мембранах антигенпозитивних клітин.

— вироблення лімфокінів: виконавчі T-клітини відіграють вирішальну роль у формуванні імунної відповіді шляхом утворення розчинних білків (лімфокінів), які регулюють функції певних клітин, наприклад, макрофагів та інших лімфоцитів (табл. 10.3).

2. Регулювання активності B-лімфоцитів: два важливих підтипи T-лімфоцитів приймають участь в регулюванні функції B-лімфоцитів.

Хелперні T-клітини (CD4 антиген-позитивні) допомагають в активації і трансформації B-лімфоцитів і в синтезі імуноглобулінів. Супресорні T-клітини (CD8 антиген-позитивні) інгібують активацію В-клітин і регулюють синтез імуноглобулінів. Хелперні та супресорні T-клітини також виявляють подібний регулюючий вплив і на клітинний імунітет. Однак, підтип CD4-позитивних «хелперних» клітин може виявляти чисто супресорний вплив, стимулюючи CD8-позитивні супресорні клітини. Нормальне відношення хелперних T-лімфоцитів до супресорних T-лімфоцитів (відношення CD4/CD8) в периферійній крові складає 0.9-2.7, з невеликим відхиленням у дуже молодому і дуже похилому віці. Це відношення може бути досить понижене при певних хворобах, включаючи імунодефіцитні стани, гіперчутливість IV (уповільненого типу) і ВІЛ-інфекцію.

Г. Морфологічна ідентифікація субпопуляцій Т-лімфоцитів: Т-лімфоцити і їхні підтипи морфологічно не відрізняються один від одного або від B-лімфоцитів і характеризуються присутністю антигенів, які діють як імунологічні маркери. Ці антигени можуть бути виявлені специфічними моноклональними антитілами (табл. 10.1). Використання цих антитіл при імунофлюоресцентному або імунопероксидазному методах дослідження також дозволяє з'ясувати локалізацію різних T-субпопуляцій лімфоцитів у лімфоїдній тканині. Генетичні засоби, які виявляють перебудову рецепторних генів Т-клітин, також допомагають в ідентифікації T-клітин. Інші методи, типу тесту Е-розеткоутворення, стають застарілими.

B-лімфоцити

A. Розподіл В-клітин в організмі: B-лімфоцити розвиваються у функціональному еквіваленті сумки Фабриціуса птахів (певно, в ембріональному кістковому мозку у ссавців), проходячи при цьому складний процес, який включає в себе розмноження і розподіл на класи. Після цього B-лімфоцити поширюються течією крові в B-зони периферійної лімфоїдної тканини. До цих зон відносяться: 1) реактивні (вторинні або гермінативні) центри фолікулів і синуси мозкового шару лімфатичних вузлів (30% лімфоцитів у лімфатичних вузлах — B-клітини); 2) реактивні центри у фолікулах білої пульпи селезінки (40% селезінкових лімфоцитів — B-клітини). Термін «первинний фолікул» використовується для позначення скупчення B-клітин у лімфатичних вузлах або селезінці, які не виявляють проліферативної активності. Подібно до T-клітин, B-клітини також постійно циркулюють між лімфоїдною тканиною і периферійною кров'ю, однак менш активно. В-клітини складають 10-20 відсотків від загального числа лімфоцитів периферійної крові.

Б. Трансформація В-клітин: після стимуляції специфічним антигеном B-лімфоцити трансформуються у плазматичні клітини. Цей процес йде стадійно, з утворенням ряду проміжних форм, які формують реактивний (гермінативний) центр фолікула. Плазматичні клітини синтезують імуноглобуліни (анти­тіла), які є специфічними для антигену. Утворення циркулюючих антитіл, специфічних для антигенів — основа набутого імунітету, який називається гуморальним імунітетом.

В. Морфологічна ідентифікація B-клітин: плазматичні клітини є ефекторними (виконавчими) B-клітинами. Плазмоцити мають характерну морфологічну структуру (табл. 10.2). Плазмоцити мають розміри 12-15 мкм в діаметрі, базофільну цитоплазму (базофілія пояснюється присутністю великої кількості РНК, необхідної для синтезу імуноглобулінів), в якій виявляється зона Гольджі, виглядає як бліда область, розміщена поруч з ядром, розташованим ексцентрично; хроматин в ядрі розміщений у вигляді великих грудочок по периферії (у вигляді «колеса возика» або «циферблату»). Імуно­гло­буліни можуть виявлятися у цитоплазмі за допомогою імунологічних методів.

Інші B-лімфоцити можуть бути ідентифі­ковані тільки імунологічними, імуноморфологічними та генетичними методами. Імуно­флюоресцентний або імунопероксидазний методи, які використовують антитіла до людського імуноглобуліну, виявляють присутність поверхневого імуноглобуліну (на дозріваючих B-клітинах) і цитоплазматичного імуно­глобуліну (в плазматичних клітинах). Також використовуються специфічні моноклональні антитіла, які реагують з B-клітинами (табл. 10.1). Генетичні методи, які виявляють присутність перебудованих генів імуноглобулінів, можуть також допомогти ідентифікувати B-лімфоцити.

«Нульові» клітини (NK-клітини і K-клітини)

«Нульові» клітини — це гетерогенна група лімфоцитів, які неспроможні формувати E-розетки (імунологічний тест, який раніше використовувався для ідентифікації T-лімфоцитів) і не несуть поверхневого імуноглобуліну (отже, немаркіровані, або «нульові» клітини). Ця група включає деякі клітини, які є явно T - або B-клітинами, що було нещодавно доведено генетичними методами і методом моноклональних антитіл, однак позначення цих клітин було залишено. Популяція «нульових» клітин — це Т - і В-клітини, які знаходяться на ранніх етапах диференціювання, до появи великої кількості маркерів на їхній поверхні. «Нульові» клітини складають 5-10% від всіх лімфоцитів периферійної крові.

Деякі «нульові» клітини володіють цитотоксичною активністю і називаються природними кілерами (NK-клітинами); вони можуть руйнувати деякі чужорідні клітини, навіть якщо організм ніколи не зустрічався з даним антигеном. Інші (названі K-клітинами) беруть участь в руйнуванні клітин за допомогою антитіл (антитілозалежна клітинна цитотоксичність (англ. ADCC — antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)).

Є докази, що активність, яку виявляють NK-клітини і K-клітини, — це 2 різні функції одного типу клітин. NK-клітини можуть віді­гра­вати захисну роль при пухлинному процесі, усуваючи потенційно неопластичні клітини.

МАКРОФАГИ
(моноцити крові та гістіоцити тканин)

А. Розподіл в організмі: макрофаги відрізняються від лімфоцитів, але також відіграють важливу роль в імунній відповіді — і як антиген-обробляючі клітини при виникненні відповіді, і як фагоцити у вигляді виконавчої ланки. В крові вони називаються моноцитами; в тканинах — гістіоцитами або тканинними макрофагами. Дослідження гемопоезу в кістковому мозку тварин і людини встановило, що всі макрофаги виникають з попередників моноцитів в кістковому мозку. Макрофаги знайдені в усіх тканинах організму (гістіоцити), а також в лімфатичних вузлах, де вони розташовуються як дифузно, так і фіксовано в субкапсулярному просторі і в синусах мозкового шару. Тканинні макрофаги також виявляються в синусах червоної пульпи селезінки. В печінці макрофаги відомі як клітини Купфера, в легенях — як альвеолярні макрофаги, а в мозковій тканині — як мікроглія. В периферичній крові і кістковому мозкові вони виявляються у вигляді моноцитів та їхніх попередників. Дендритичні ретикулярні клітини у фолікулах лімфатичних вузлів та інтердигітуючі ретикулярні клітини в паракортикальній зоні — спеціалізовані клітини «обробки» антигенів для B- і T-лімфоцитів відповідно. Хоча їхнє походження не встановлене, припускається, що вони відносяться до макрофагів. У більш давній літературі для позначення цих типів клітин використовувався термін «ретикулоендотеліальна система».

Б. Ідентифікація макрофагів: макрофаги містять численні цитоплазматичні ферменти і можуть бути ідентифіковані в тканинах гістохімічними методами, які виявляють ці ферменти. Деякі ферменти, типу мурамідази (лізоциму) і хімотрипсину, можуть виявлятися методом мічених антитіл (імуногістохімія), при якому використовуються антитіла проти білків ферменту. Такі моноклональні антитіла проти різних CD антигенів широко використовуються для ідентифікації макрофагів (табл. 10.1; CD11, CD68).

В. Функції макрофагів: функції макрофагів включають в себе фагоцитоз, "обробку” антигенів і взаємодію з цитокінами.

1. Фагоцитоз:

Неімунний фагоцитоз: макрофаги здатні фагоцитувати чужорідні частинки, мікроорганізми і залишки пошкоджених клітин безпосередньо, без виклику імунної відповіді. Однак фагоцитоз мікроорганізмів і їхнє знищення значно полегшуються при присутності специфічних імуноглобулінів, комплементу і лімфокінів, які виробляються імунологічно активованими T-лімфоцитами (табл. 10.3).

Імунний фагоцитоз: макрофаги мають поверхневі рецептори для C3b і Fc-фрагменту імуноглобулінів. Будь-які частинки, які покриті імуноглобуліном або комплементом (опсонізовані), фагоцитуються значно легше, ніж «голі» частинки.

2. «Обробка» антигенів: макрофаги «обробляють» антигени і передають їх B- і T-лімфоцитам в необхідній формі (рис. 10.1); ця клітинна взаємодія включає одночасне розпізнавання лімфоцитами MHC молекул та «оброблених антигенів», які знаходяться на поверхні макрофагів.

3. Взаємодія з цитокінами: макрофаги взаємодіють з цитокінами, продукованими T-лімфоцитами (табл. 10.3) для захисту організму проти певних пошкоджуючих агентів. Типовий результат такої взаємодії — формування гранульом. Макрофаги також виробляють цитокіни, включаючи інтерлейкін-1, b-інтерферон і фактори росту T- і B-клітин (табл. 10.3). Різні взаємодії лімфоцитів і макрофагів в тканинах виявляються морфологічно при хронічному запаленні.

ІМУНОГЛОБУЛІНИ (антитіла)

Синтез імуноглобулінів: імуноглобуліни синтезуються плазматичними клітинами, які утворюються з трансформованих стимульованих антигеном B-лімфоцитів (B-імунобластів). Всі молекули імуноглобулінів, синтезованих окремою плазматичною клітиною, ідентичні і мають специфічну реактивність проти єдиної антигенної детермінанти. Аналогічно, всі плазматичні клітини, отримані шляхом трансформації і проліферації одного B-лімфоцита-попередника, ідентичні; тобто вони складають клон. Молекули імуноглобулінів, синтезовані клітинами різних клонів плазматичних клітин, мають різні послідовності амінокислот, що зумовлює різну третинну структуру молекул і придає іншу специфічність антитілу (вони реагують з різними антигенами). Ці відмінності в послідовності амінокислот відбуваються в так званій V (варіабельній, змінній) ділянці молекули імуноглобуліну).

Структура імуноглобулінів (рис. 10.3): більшість молекул імуноглобулінів складені з двох важких (H) ланцюгів і двох легких (L) ланцюгів, з'єднаних дисульфідними зв'язками. Легкі ланцюги складаються або з двох k ланцюгів, або з двох l ланцюгів. Важкі ланцюги можуть бути одного з п'яти класів (IgA, IgG, IgM, IgD, та IgE) (табл. 10.4). Існує декілька підкласів важких ланцюгів (ізотипи). Ці різні ланцюги імуноглобулінів є антигенами для тварин і мають антигенні детермінанти, які відрізняються, тому, при введенні їх тваринам, антитіла, які утворюються проти них, можуть використовуватися для розпізнавання і визначення різних типів легких ланцюгів і класів важких ланцюгів у людини.

Кожний ланцюг має постійну і варіабельну ділянку. Постійна ділянка залишається постійною в послідовності амінокислот і антигенності в межах даного класу імуноглобулінів; варіабельна ділянка, навпроти, характеризується великою непостійністю послідовності амінокислот. Саме у варіабельній частині ланцюга відбувається реакція сполучення з антигеном. Кожна молекула IgG складається з двох з'єднаних ланцюгів, які формують дві антиген-зв'язуючі ділянки (рис. 10.3). На варіабельній ділянці кожного ланцюга є гіперваріабельні ділянки — три в легких ланцюгах і чотири у важких ланцюгах. Різновиди послідовності амінокислот в цих гіперваріабельних ділянках визначають специфічність антитіла. При певних умовах ці гіперваріабельні ділянки можуть також виступати в ролі антигенів (ідіотипи). Антитіло проти ідіотипів, тобто створюване проти гіперваріабельної області антитіл, має обмежений діапазон реактивності і з'єднується тільки з молекулами імуноглобуліну, що має дану гіперваріабельну область. По суті, реактивність антитіл проти ідіотипів обмежена винятково специфічними антитілами, отриманими з єдиного клону. Хоча вищеописане відноситься строго до IgG, інші класи імуноглобулінів мають таку ж основну структуру, за винятком того, що IgM є пентамером (складається з 5 основних одиниць (молекул), зв'язаних в області Fc-кінців), а IgA здебільшого існує як димер.

Постійна ділянка кожної молекули імуноглобуліну має рецептори для комплементу, а також має на Fc-фрагменті ділянку, яка зв'язується з клітинами, котрі мають Fc-рецептори (це необхідно для здійснення клітинного імунітету). Успадковані антигенні відмінності між важкими ланцюгами складають аллотипи. Молекули імуноглобулінів можна розбити на частини різними протеолітичними ферментами. При дії папаїну молекула поділяється в ділянці розходження важких ланцюгів («виделки») (рис. 10.3) на два Fab-фрагменти та один Fc-фрагмент (який кристалізується). Пепсин розриває молекулу на F(ab)2-фрагмент і Fc-фрагмент. Fc-фрагмент — постійна ділянка; відсутність зміни послідовності амінокислот — головна причина можливості кристалізації даного фрагменту. Fab і F(ab)2-фрагменти несуть одну і дві антиген-зв'язуючі ділянки відповідно. Fc-фрагмент несе специфічні антигени, включаючи ті, які визначають імунологічну відмінність п'яти головних класів антитіл. Ділянка фіксації комплементу також розміщена на Fc-фрагменті. Метод ферментативного розщеплення має історичне значення у процесі з'ясування структури імуноглобулінів.

Регуляція утворення антитіл: утворення антитіл починається після активації B-клітин антигеном. Максимальна концентрація антитіл у сироватці спостерігається з 1 по 2 тиждень і після цього починає знижуватися. Безперервна присутність вільного антигену підтримує відповідь до того часу, доки збільшення рівня антитіл не призведе до посиленого видалення антигену і, таким чином, припинення стимуляції B-клітин. Існують також більш тонкі механізми регулювання синтезу імуноглобулінів. T-хелпери (CD4-позитивні) відіграють важливу роль у регуляції відповіді В-клітин на велику кількість антигенів, і їхня постійна присутність збільшує виробництво антитіл. Цей ефект виникає завдяки, принаймні частково, звільненню лімфокінів (табл. 10.3). T-супресори (CD8-позитивні) мають протилежний вплив, викликаючи зниження імунної відповіді; сильне пригнічення відповіді може бути одним з механізмів, які лежать в основі толерантності. Одним з додаткових регулюючих механізмів є вироблення анти-ідіотипів (тобто антитіл проти власних антитіл - аутоантитіл). Вважається, що при імунній відпо­віді виробництво специфічного антитіла обов'язково супроводжується виробництвом іншого антитіла (анти-ідіотипного) зі специфічністю проти варіабельних (V) послідовностей (ідіотипів або антиген-зв'язуючих ділянок) першого антитіла. Анти-ідіотипне антитіло здатне до розпізнання ідіотипів на антигенному рецепторі B-клітин (який побудований з імуноглобуліну, ідентичного за структурою до ідіотипу першого антитіла), таким чином воно конкурує з антигеном і служить для інгібіції активації B-клітини.

РОЗПІЗНАВАННЯ АНТИГЕНІВ І
ОСНОВИ РІЗНОМАНІТНОСТІ
АНТИГЕННИХ РЕЦЕПТОРІВ

Існує велика кількість різних антитіл. Всі вони реагують з величезною кількістю різних антигенів. Аналогічно, величезна кількість T-клітин розпізнає величезну кількість різних антигенів. Специфічне розпізнавання антигену здійснюється лімфоцитами, які мають рецептори для антигену на їхніх поверхнях. Існує величезна кількість рецепторів з різною специфічністю, які реагують з усім діапазоном відомих антигенів, але кожний лімфоцит має рецептори тільки для єдиного антигену. Звідси слідує, що існує величезна кількість лімфоцитів (приблизно 106-109), кожний з яких має один-єдиний тип рецептора. Антигенними рецепторами B-лімфоцитів є імуноглобуліни. Дія механізму перебудови генів (див. нижче) призводить до появи різних молекул імуноглобулінів, які служать як рецептори для антигенів на поверхні клітини і, зрештою, - це специфічний імуноглобулін (антитіло), який буде секретуватися плазматичними клітинами після виникнення імунної відповіді. В спрощеному вигляді, антиген вибирає лімфоцити, які мають рецептори (поверхневий імуноглобулін B-клітин), що йому відповідають (підходять один до одного, як ключ до замка). Ця взаємодія призводить до поділу і трансформації B-клітини, і, в остаточному підсумку, до утворення клону плазматичних клітин, які секретують молекули антитіл зі спеціальними зв'язуючими ділянками, що є по суті такими ж, як і розташовані на поверхні клітини початкового лімфоцита, що розпізнав антиген. T-лімфоцити також мають рецептори для антигенів, і популяції T-клітин мають подібний ступінь різноманітності. Рецептор Т-клітини складається з пари поліпептидних ланцюгів (a- і b-ланцюга), при цьому кожний ланцюг має варіабельну і постійну ділянку, таким чином рецептор подібний до рецептора В-клітини (який є поверхневим імуноглобуліном). Рецептор Т-клітини таким чином може бути розцінений як член «сімейства імуноглобулінів вищої якості», яке включає не тільки імуноглобуліни, але й інші молекули, втягнуті у взаємодію і розпізнавання клітин, при цьому всі вони мають загальне еволюційне походження. Різноманітність антиген-розпізнавальних рецепторів Т-клітини формується в ранньому ембріональному періоді за допомогою механізму перебудови генів, який подібний до механізму утворення різноманітності імуноглобулінів. Також, паралельно з активацією В-клітин, антиген вибирає і T-клітини, що несуть рецептори з відповідною специфічністю, і, таким чином, стимулює проліферацію специфічного клону T-клітин, результатом якого є утворення генерації численних T-клітин-ефекторів ідентичної специфічності. Зверніть увагу, що розпізнавання антигену T-клітинами — складний процес, який втягує просторову взаємодію антигену з MHC-молекулою на макрофагах і рецептором антигену Т-клітини при участі CD3 і CD4 або CD8 молекул на T-клітинах. T-хелпери розпізнають антигени, зв'язані з молекулами MHC II класу, а T-супресори і цитотоксичні Т-клітини розпізнають антигени, зв'язані з молекулами MHC I класу. Були описані T-клітини, що несуть рецептор, котрий складається з гамма- і дельта-ланцюгів, однак їхня функція на сьогодні невідома.

ВИНИКНЕННЯ РІЗНОМАНІТНОСТІ: ГЕН-«ПЕРЕМІШУЮЧИЙ» МЕХАНІЗМ

Різноманітність антигенних рецепторів на B- і T-клітинах виникає на рівні ДНК під час диференціювання лімфоїдних попередників в ембріональному періоді. Втягнуті в даний процес гени розміщені в хромосомах 2 (k ланцюг), 22 (l ланцюг), 14 (g ланцюга рецепторів Т-клітин) і 7 (b і d ланцюга рецепторів Т-клітин). Хоча кожний з цих генів функціонує як «ген одиниця» утворення ланцюга поліпептидів, кожний ген існує в ланцюзі ДНК як складний «мультиген», він складається з великої кількості різних сегментів ДНК, які можуть бути згорнуті або зібрані разом в різних модифікаціях, що призводить до виникнення численних різних шаблонів ДНК. Наприклад, мультиген важких ланцюгів містить до 200 різних V (варіабельних) сегментів (VH); кожне кодування відповідає специфічній послідовності амінокислот в антиген-зв'язуючій ділянці (варіабельній ділян­ці) важкого ланцюга імуноглобуліну. Ген важкого ланцюга також містить численні D (diversity — різноманітність), J (joining — сполучення) і C (constant — постійна область) сегменти, по одному для кожного підкласу і класу важких ланцюгів (m, d, g1, g2, g3, g4, a1, a2, e). Спеціальний механізм з'єднує по одному сегменту ДНК від кожної категорії, формуючи VDJC-послідовність, яка служить як функціональний ген, на якому утворюється і-РНК, яка кодує весь важкий ланцюг. Легкі ланцюги складаються подібно, за винятком того, що вони не містять сегментів D. Ген бета-ланцюга T-рецептора також містить численні V, D, J, і C гени, які кодують важкий ланцюг, в той час як ген альфа-ланцюга T-рецептора містить тільки чисельні V і J сегменти з єдиним C сегментом.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЗАЄМОДІЇ АНТИТІЛ З АНТИГЕНАМИ

Антитіла можуть брати участь у наступних реакціях:

— преципітації;

— аглютинації;

— опсонізації;

— нейтралізації;

— клітинної цитотоксичності;

— руйнування клітин з участю комплементу.

Більшість імуноглобулінів (антитіл) прямо впливають на антигени, з якими вони специфічно реагують; наприклад, формування великих агрегатів може призводити до преципітації або аглютинації. Коли антиген є токсином, взаємодія антиген-антитіло може викликати нейтралізацію токсичного впливу.

У деяких випадках накопичування антитіл на поверхні антигенної частинки (опсонізація) викликає підвищення фагоцитарної активності макрофагів і нейтрофілів, які мають Fc-рецептори на своїй поверхні. Цей процес називається імунним фагоцитозом.

Взаємодія антигену з антитілом може викликати структурні пошкодження у Fc-фрагменті молекули імуноглобуліну, які призводять до активації комплементу.

КОМПЛЕМЕНТ

Активація комплементу: комплемент — це система плазматичних білків (C1-C9), які існують в неактивній формі і складають приблизно 10% глобулінів крові. Активація комплементу може відбуватися одним з 2 шляхів (рис. 10.5):

A. Класичний шлях: класичний шлях активації комплементу починається при взаємодії IgM або IgG з антигеном. Взаємодія антитіла з антигеном призводить до фіксації C1 до Fc-частини молекули антитіла. При цьому утворюється C1q і виникає каскадна реакція (рис. 10.5). Ранні компоненти (C1, 4, 2) формують C3 конвертазу, яка розщеплює C3. Кінцевий комплекс C56789 проявляє фосфоліпазну активність і призводить до лізису мембрани клітини (зверніть увагу, що повна послідовність виглядає наступним чином 1, 4, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9).

Б. Альтернативний шлях (пропердиновий шлях): альтернативний шлях відрізня­ється від класичного шляху тільки механізмом активації і ранніми реакціями. Розщеплення C3 в альтернативному шляху не вимагає взаємодії антигену з антитілами або наявності ранніх (C1, C4, C2) факторів комплементу. Каскад запускається агрегованими комплексами IgG, складними вуглеводами і бактеріальними ендотоксинами. C3 конвертаза формується взаємодією пропердину (глобулін сироватки), двох інших факторів сироватки (B і D) та іонів магнію. Послідовність активації після розщеплення C3 — така ж сама, як в класичному шляху.

Результати активації комплементу: активація комплементу пов'язана з гострою запальною відповіддю, яка характеризується вазодилатацією, збільшенням судинної проникності та ексудацією рідини, опосередкованим анафілатоксичним впливом C3a і C5a. І C3a, і C5a володіють вираженим хемотаксичним ефектом для нейтрофілів, які емігрують в ділянку запалення. Антиген видаляється шляхом 1) імунного фагоцитозу, який викликається опсонізованим впливом C3b, нейтрофілами і макрофагами, або 2) мембранним лізисом, який викликає кінцевий продукт каскаду комплементу.

Рецептори до комплементу: рецептори до комплементу були виявлені на поверхні більшості клітин. CD11 — це рецептор нейтрофілів і макрофагів до C3b. CD21 — це рецептор В-лімфоцитів до C3b. CD35 — найпоширеніший рецептор для C3b, знайдений на еритроцитах і лейкоцитах; він зв'язує імунні комплекси в плазмі.

ТИПИ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ

Грунтуючись на тому, чи була імунна система заздалегідь знайома з антигеном, чи ні, розрізняють два типи імунної відповіді: первинна і вторинна.

Первинна імунна відповідь

Первинна імунна відповідь виникає при першій зустрічі зі специфічним антигеном. Хоча антиген розпізнається майже відразу після попадання в організм, проходить декілька днів, перш ніж виробиться достатня кількість імуноглобуліну, щоб можна було виявити збільшення рівня імуноглобулінів у сироватці. Протягом цього латентного періоду ті B-клітини, з рецепторами яких прореагував специфічний антиген, проходять від шести до восьми послідовних циклів ділення, перш ніж утвориться достатньо великий клон плазматичних клітин, секретуючих антитіла. IgM — перший імуноглобулін, який виробляється протягом первинної відповіді; після цього виробляється IgG. Переключення від синтезу IgM до IgG або інших імуноглобулінів відбувається як нормальне явище при активації В-клітин і здійснюється в результаті переключення генів важких ланцюгів.

Імунологічна пам'ять

Пам'ять — істотний компонент імунної відповіді, тому що вона забезпечує посилену, більш ефективну відповідь на друге і наступні попадання антигену в організм.

Механізм, який лежить в основі імунологічної пам'яті, остаточно не встановлений. Після стимуляції антигеном відбувається проліферація лімфоцитів (розширення клону), що призводить до утворення великої кількості клітин виконавчої ланки (плазматичні клітини в системі В-клітин; цитотоксичні T-клітини в системі Т-клітин), а також інших малих лімфоцитів, що повторно входять в мітотичний цикл і служать для поповнення групи клітин, які несуть відповідний рецептор. Припускається, що так як ці клітини — результат викликаної антигеном проліферації, то вони здатні до посиленої відповіді при повторній зустрічі з антигеном (вони діють як клітини пам'яті). B сімействі В-клітин ці клітини можуть також підпадати на переключення синтезу з IgM на IgG, що пояснює негайне виробництво цими клітинами IgG під час вторинної імунної відповіді.

Вторинна імунна відповідь

Вторинна імунна відповідь виникає при повторній зустрічі з антигеном. Повторне розпізнавання відбувається негайно і виробництво імуноглобулінів сироватки, яке виявляється при лабораторних дослідженнях, відбувається швидше (через 2-3 дні), ніж при первинній відповіді. IgG — основний імуноглобулін, який секретується під час вторинної відповіді. Крім того, піковий рівень вищий і зниження відбувається повільніше, ніж при первинній відповіді.

Спроможність викликати специфічну вторинну відповідь — функція імунологічної пам'яті. Цю специфічну відповідь необхідно диференціювати від неспецифічного підвищення рівня імуноглобулінів (проти антигенів, які відрізняються від початкового антигену), яке може виникати після антигенної стимуляції — це так звана анамнестична відповідь, яка, мабуть, є випадковою стимуляцією деяких B-клітин лімфокінами, що виникли під час специфічної відповіді.





Реферат на тему: Іммунітет. Характеристики імунної відповіді, антигени, лімфоцити, макрофаги, імуноглобуїни (лекція)


Схожі реферати



5ka.at.ua © 2010 - 2016. Всі права застережені. При використанні матеріалів активне посилання на сайт обов'язкове.    
.